(ภาพวันนี้ / สร้อยอินทนิล)

กราบเรียนคุณหมอสันต์

หนูเป็นครูสอนวิทย์ จบวิทยา … ได้มีโอกาสฟังคุณหมอพูดถึง Epigenetics ว่าพันธุกรรมของคนเราถูกเปลี่ยนแปลงด้วยอาหารและการออกกำลังกายได้ มีความสนใจมากเพราะไม่เคยได้ทราบเรื่องอย่างนี้มาก่อน พยายามไปหาอ่านก็ไม่สำเร็จ คือไม่เข้าใจ หนูอยากเข้าใจว่าในระดับปฏิกริยาทางเคมีมันเกิดได้อย่างไร จะเอาไว้สอนเด็ก อยากให้คุณหมอช่วยอธิบาย Epigenetics ว่ามันคืออะไร มันเกิดขึ้นได้อย่างไร เมื่อใดจึงจะเกิด และเราจะใช้ประโยชน์จากมันได้อย่างไร

ขอบพระคุณค่ะ

……………………………………………………..

ตอบครับ

ฟังคำถามแล้วท่าทางคำตอบจะไม่สนุกแล้วนะ เพราะนี่เรากำลังจะคุยเรื่องวิทยาศาสตร์กับคนจบปริญญาวิทยาศาสตร์ ท่านผู้อ่านที่ไม่ถนัดเรื่องอะตอมโมเลกุลจะผ่านเรื่องนี้ไปไม่ต้องอ่านก็ได้นะครับ

1.. ถามว่าอีพิเจเนติกส์ (Epigenetics) คืออะไร ตอบว่าคือวิชาที่ศึกษาว่าปัจจัยพฤติกรรมเช่นการกินอาหาร การออกกำลังกาย การจัดการความเครียด และปัจจัยสิ่งแวดล้อมนอกร่างกาย สามารถเปลี่ยนแปลงการทำงานของยีนได้อย่างไร

2.. ถามว่าพฤติกรรมของเราไปเปลี่ยนยีนได้อย่างไร ตอบว่าสิ่งที่เราเรียกว่านิสัยก็ดี พฤติกรรมก็ดี การกินอาหารก็ดี มันคือการผลิตโมเลกุลที่มีฤทธิ์ทางเคมีขึ้นในร่างกายนั่นเอง โมเลกุลเหล่านี้เท่าที่เรารู้จักแล้วก็มีหลายหมื่นชนิด ทั้งโมเลกุลที่ดูดซึมมาจากอาหารโดยตรง ทั้งโมเลกุลที่จุลินทรีย์ในลำไส้ผลิตขึ้นจากอาหารแล้วร่างกายดูดซึมเอามาใช้อีกต่อหนึ่งซึ่งเฉพาะกลุ่มนี้ก็มีตั้งห้าหมื่นชนิดแล้ว ทั้งโมเลกุลที่ต่อมต่างๆของร่างกายเราผลิตขึ้นเพื่อสนองตอบต่อการทำนิสัยบางอย่าง เช่น การผลิตฮอร์โมนคอร์ติซอลและอีพิเนฟรินของต่อมหมวกไตเพิ่มขึ้นในภาวะเครียด หรือการเพิ่มระดับของเอ็นดอร์ฟินขึ้นในร่างกายหลังการออกกำลังกายหรือหลังการนั่งสมาธิ เป็นต้น คือร่างกายนี้เราโมโหก็เกิดโมเลกุลแบบหนึ่ง เรามีความรักก็เกิดโมเลกุลอีกแบบหนึ่ง โมเลเลกุลเหล่านี้แหละที่ไปทำปฏิกริยากับโมเลกุลดีเอ็นเอ.หรือยีนของเรา

การเปลี่ยนแปลงในเชิงอีพิเจเนติกส์นี้ไม่ใช่การเปลี่ยนรหัสพันธุกรรมหรือเปลี่ยนการเรียงลำดับของโมเลกุลเบสพื้นฐานสี่ตัวในยีนซึ่งจะมีผลเปลี่ยนแปลงยีนอย่างถาวรนะ แต่อีพิเจเนติกส์เป็นการเปลี่ยนวิธีที่ร่างกายอ่านหรือคัดลอกลำดับของโมเลกุลบนยีนขณะคัดสำเนาทำใบสั่งของยีนไปให้ตัวเซลล์ผลิตโปรตีน นั่นหมายความว่าอีพิเจเนติกส์เปรียบได้กับการ “เปิด” หรือ “ปิด” สวิสต์ว่าจะให้ยีนนั้นทำงานหรือไม่ให้ทำงาน

พูดมาถึงตรงนี้ผมขอทวนความรู้ของท่านผู้อ่านที่เป็นเด็กสายวิทย์หน่อยนะว่าทุกเซลล์ในร่างกายของเรามันทำหน้าที่ของมันได้โดยการผลิตโมเลกุลโปรตีนออกมาทำการต่างๆตามใบสั่ง โรงงานผลิตชื่อไรโบโซมซึ่งตั้งอยู่ในเซลล์นั่นเอง ไรโบโซมจะผลิตตามใบสั่งผลิตซึ่งเรียกว่า m-RNA (ชื่อคุ้นๆแฮะ) ตัวใบสั่งผลิต m-RNA นี้ก็คือสำเนาระหัสพันธุกรรมที่ก๊อปตรงๆออกมาจากยีนหรือดีเอ็นเอ.ซึ่งเป็นโมเลกุลระหัสพันธุกรรมของแท้อยู่ที่แก่นกลางของเซลล์นั่นเอง อีพิเจเนติกส์คือปฏิกริยาเคมีที่ควบคุมกลไกการคัดลอกสำเนานี้อีกต่อหนึ่ง

2.. ถามว่าปฏิกริยาเชิงเคมีของอีพิเจเนติกส์เป็นอย่างไร ตอบว่าโห.. คำถามนี้มันเยอะเกินกว่าที่จะเอาไปสอนนักเรียนแล้วกระมัง แต่ถามมาผมก็ตอบให้ได้ ปฏิกริยาเชิงอีพิเจเนติกส์เกิดได้หลายแบบ เช่น

2.1 DNA Methylation

คือการเกิดปฏิกิริยาเคมีที่มีผลให้กลุ่มของอะตอมที่เรียกว่าเมทิลกรุ๊พ (methyl group) ถูกผนวกเข้าไปในโมเลกุลของยีนหรือดีเอ็นเอ.ในลักษณะที่ไปบล็อคโปรตีนที่ต้องใช้ในการอ่านรหัสบนยีนพอดี ทำให้อ่านรหัสเพื่อก๊อปปี้คำสั่งจากยีนไปใช้ไม่ได้ เป็นการ “ปิด” สวิสต์ของยีน ถ้าปิดยีนก่อโรคก็เป็นเรื่องดี ถูกแมะ หากเกิดปฏิกริยาอีกแบบที่ดึงเอาเมทิลกรุ๊พนี้ออกมา (demethylation) ก็จะทำให้ยีนนั้นกลับมาก๊อปปี้รหัสได้เป็นการ “เปิด” สวิสต์ของยีนอีกครั้ง

2.2 Histone modification

คือการเพิ่มโมเลกุลสารเคมีเข้าไปทำให้ฮีสโตน (ซึ่งเป็นโมเลกุลที่โครงสร้างของมันพันหรือหุ้มรอบเกลียวดีเอ็นเอ.เอาไว้) ให้ฮีสโตนบีบรัดดีเอ็นเอ.แน่นขึ้น ยังผลให้การก๊อปปี้ระหัสดีเอ็นเอทำไม่ได้ เป็นการ “ปิด” สวิสต์ยีน หากเอาโมเลกุลที่เพิ่มเข้าไปนี้ออกมาเสีย ฮีสโตนก็จะคลายการรัดดีเอ็นเอ.ให้หลวมจนการก๊อปปี้รหัสดีเอ็นเอ.กลับมาทำได้ตามปกติ เป็นการ “เปิด” สวิสต์ยีน

2.3 Non-coding RNA

ในภาวะปกติการก๊อปปี้ระหัสบนดีเอ็นเอ.ทำโดยการสร้าง m-RNA ให้มีระหัสพันธุกรรมเหมือนดีเอ็นเอ.เปี๊ยบ ซึ่งเรียกอาร์เอ็นเอ.ชนิดที่เอาไปสั่งผลิตได้นี้ว่า coding RNA แต่ปฏิกริยาเคมีบางแบบในบางสภาวะจะเกิดการสร้างอาร์เอ็นเอ.อีกแบบหนึ่งเรียกว่า non coding RNA ผูกติดมากับ coding RNA ด้วย แล้วมีผลให้ coding RNA สูญเสียสภาพที่จะส่งรหัสให้ไรโบโซมเอาไปสร้างโปรตีนได้ จึงเป็นการ “ปิด” สวิสต์ของยีน

3. ถามว่าเมื่อใดจึงจะเกิดการเปลี่ยนแปลงแบบอีพิเจเนติกส์ขึ้น ตอบว่ามันมีหลายโอกาส ดังนี้ 

3.1 เกิดจากพัฒนาการปกติ

การเปลี่ยนแปลงเชิงอีพิเจเนติกส์เริ่มตั้งแต่มนุษย์เกิดมา แม้เซลล์สองเซลล์จะมียีนเหมือนกันแต่กลไกการเปลี่ยนแปลงเชิงอีพิเจเนติกส์ทำให้ทั้งสองเซลล์กลายเซลคนละชนิดและทำหน้าที่คนละอย่างได้ บ้างไปเป็นเซลล์ประสาท บ้างไปเป็นเซลล์หัวใจ บ้างไปเป็นเซลล์ผิวหนัง เป็นต้น

ยกตัวอย่างเช่นเซลล์กล้ามเนื้อกับเซลล์ประสาทของคนๆหนึ่งมีชุดระหัสในดีเอ็นเอ.เหมือนกันทุกอย่างแต่ทำงานต่างกัน เซลล์ประสาทแปลงร่างตนเองไปเป็นเหมือนสายไฟฟ้าที่นำสัญญาณประสาทไปสู่เซลล์อื่นๆทั่วร่างกาย ส่วนเซลล์กล้ามเนื้อแปลงร่างตนเองไปเป็นกล้ามเนื้อช่วยให้ร่างกายขยับเขยื้อนเคลื่อนไหวได้ ทั้งนี้เป็นเพราะกลไกเชิงอีพิเจเนติกส์เปิดให้เซลล์กล้ามเนื้อ “เปิด” ยีนที่มีรหัสคำสั่งให้สร้างกล้ามเนื้อ และ “ปิด” ยีนที่มีระหัสคำสั่งให้สร้างเส้นประสาท

3.2 เกิดจากการมีอายุมากขึ้น

กลไกอีพิเจเนติกส์เปลี่ยนตัวมันเองไปตามวัย กลไกที่ใช้ตอนแรกคลอดออกมา เป็นคนละกลไกกับตอนเป็นเด็ก หรือตอนเป็นผู้ใหญ่ ยกตัวอย่างเช่น งานวิจัยคนสามช่วงอายุ คือเมื่อแรกเกิด เมื่ออายุ 26 ปี และเมื่ออายุ 103 ปี โดยการวัดการเกิด DNA methylation หลายล้านตำแหน่งบนยีนของคนทั้งสามวัย พบว่าการเกิด DNA methylation ลดปริมาณลงตามวัย โดยที่เด็กแรกเกิดมี DNA methylation มากที่สุด คนอายุ 26 ปีมีปานกลาง คนอายุ 103 ปีมีน้อยที่สุด

3.3 เกิดจากการถอยกลับของกลไกอีพิเจเนติกส์เอง

การเปลี่ยนแปลงเชิงอีพิเจเนติกส์ส่วนหนึ่งไม่ถาวร มีการเปลี่ยนแปลงในเชิงเพิ่มหรือลดตามอิทธิพลของพฤติกรรมและสิ่งแวดล้อม

ยกตัวอย่างเช่นการสูบบุหรี่ก่อให้เกิดการเปลี่ยนแปลงบนยีน กล่าวคือยีน AHRR gene ของคนสูบบุหรี่มี DNA methylation เกิดขึ้นน้อยกว่ายีนเดียวกันของคนไม่สูบบุหรี่ ยิ่งสูบบุหรี่มากและสูบบุหรี่นานก็ยิ่งมีน้อยกว่ามาก แต่เมื่อหยุดสูบบุหรี่แล้วการเกิด DNA methylation ก็ค่อยๆกลับเพิ่มขึ้น จนมาอยู่ในระดับใกล้เคียงกับคนไม่สูบบุหรี่ในเวลาช้าหรือเร็วขึ้นอยู่กับสูบบุหรี่มามากและมานานแค่ไหน

4. ถามว่าอีพิเจเนติกส์มีผลต่อสุขภาพอย่างไร ตอบว่าในภาพใหญ่ก็คือมันเป็นตัวบอกว่าพฤติกรรมการกินการใช้ชีวิตของเรามีอิทธิพลเหนือยีนของเราอีกต่อหนึ่ง ในภาพเล็กผมยกตัวอย่างบางตัวอย่างแสดงผลของอีพิเจเนติกส์ต่อสุขภาพ เช่น

4.1 การติดเชื้อ

จุลินทรีย์สามารถเปลี่ยนแปลงกลไกอีพิเจเนติกส์บนยีนของมนุษย์ได้ ซึ่งมักจะเป็นการเปลี่ยนแปลงไปในทางทำให้ภูมิคุ้มกันของร่างกายมนุษย์อ่อนแอลง ทั้งนี้เพื่อให้ตัวจุลินทรีย์เองรอดชีวิตในร่างกายมนุษย์ได้นานขึ้น

ยกตัวอย่างเช่น เชื้อวัณโรค (Mycobacterium tuberculosis) เมื่อเข้าไปในร่างกายผู้ติดเชื้อแล้วจะสามารถเปลี่ยนฮีสโตนของเซลล์ระบบภูมิคุ้มกันบางชนิดยังผลให้เกิดการ “ปิด” ยีน IL-12B gene ซึ่งมีผลให้ภูมิคุ้มกันของร่างกายอ่อนแอลงและทำให้เชื้อวัณโรคเองรอดชีวิตอยู่ในร่างกายได้นานขึ้น คืออาจซุ่มอยู่ได้นานตลอดชีวิตของตัวมนุษย์ผู้เป็นเจ้าบ้านเอง

4.2 การเป็นมะเร็ง

การเปลี่ยนรหัสพันธุกรรมอย่างกะทันหัน (mutation) เป็นเหตุหนึ่งที่ทำให้เกิดเซลล์มะเร็งขึ้นในร่างกาย ในทำนองเดียวกัน การเปลี่ยนแปลงเชิงอีพิเจเนติกส์ของยีนในบางกรณีก็เพิ่มอัตราการเป็นมะเร็งได้ ยกตัวอย่างเช่นกรณีที่ 1 เมื่อใดที่มีการกลายพันธุ์ในยีน BRCA-gene ไม่ให้มันทำงานได้ตามปกติ โอกาสเป็นมะเร็งเต้านมและมะเร็งอวัยวะอื่นจะเพิ่มขึ้น ในทำนองเดียวกัน ในกรณีที่ 2. หากมีการเพิ่ม DNA methylation ที่ยังผล “ปิด” สวิสต์ยีน BRCA1 gene ก็จะทำให้อุบัติการณ์เป็นมะเร็งเต้านมเพิ่มขึ้น  

เซลล์มะเร็งแต่ละชนิดที่ดูคล้ายกันแต่รูปแบบของการเกิด DNA methylation มักแตกต่างกัน ความรู้อีพิเจเนติกส์อาจช่วยให้การค้นหาว่าคนๆหนึ่งอาจมีมะเร็งชนิดไหนได้มากกว่าคนอื่น แต่ลำพังอีพิเจเนติกส์อย่างเดียวใช้วินิจฉัยมะเร็งไม่ได้ ต้องอาศัยกลไกการคัดกรองอย่างอื่นร่วมด้วย ยกตัวอย่างเช่นมะเร็งลำไส้ใหญ่มี DNA methylation ผิดปกติเกิดขึ้นในยีนหลายตัวซึ่งการตรวจคัดกรองหา DNA methylation เหล่านี้จากตัวอย่างอุจจาระที่เก็บมาตรวจสามารถทำได้ แต่เมื่อตรวจพบแล้วก็ต้องยืนยันการวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งจริงหรือไม่ด้วยการส่องตรวจลำไส้ใหญ่ (colonoscopy) และตัดชิ้นเนื้อ จึงจะวินิจฉัยขั้นสุดท้ายได้

4.3 แม่กินอาหารมีผลต่อยีนของลูกในครรภ์  

อาหารที่แม่กินระหว่างตั้งครรภ์มีผลต่อกลไกอีพิเจเนติกส์ในทารกซึ่งผลนั้นอาจคงอยู่กับทารกไปนานปีแม้เติบโตเป็นผู้ใหญ่แล้ว ยกตัวอย่างเช่น ในช่วงอดอยากอาหารระหว่างสงคราม (ค.ศ. 1944-1945) เด็กทารกที่คลอดในช่วงเวลานั้นมีแนวโน้มจะป่วยเป็นโรคบางโรคมากกว่าปกติ เช่น โรคหัวใจ โรคเบาหวานประเภท 2 โรคจิตเภท งานวิจัย 60 ปีต่อมาพบว่าทารกเหล่านี้กลายเป็นผู้ใหญ่ที่มีลระดับของ methylation ในยีนต่างๆแตกต่างจากพี่น้องท้องเดียวกันที่ไม่ได้คลอดตอนช่วงอดอยาก

5.. สำหรับท่านผู้อ่านท่านอื่นที่ไม่ชอบเรื่องของเด็กสายวิทย์แต่หลวมตัวอ่านมาจนจบ ผมแถมข่าวสารกลับบ้านให้จะได้ไม่กลับบ้านมือเปล่า..ว่า เอะอะเกิดอะไรไม่ดีกับร่างกายตัวเองก็อย่าเอาแต่โทษพันธุกรรม ซึ่งเป็นการกล่าวโทษผิดที่ซะ 95-97% เพราะแม้เราจะมียีนก่อโรคเหมือนพ่อแม่ปู่ย่าตายายก็จริง แต่ปัจจัยพฤติกรรมและสิ่งแวดล้อมสามารถปิดหรือเปิดการทำงานยีนเหล่านั้นได้เกือบหมด ดังนั้นเมื่อเกิดโรคขึ้นกับตัวเอง ให้สำรวจพฤติกรรมสุขภาพของตัวเองแล้วแก้ไขตรงนั้นซะ อย่าเอาแต่โทษพันธุกรรมซึ่งไม่นำไปสู่การแก้ไขอะไรเลย

นพ.สันต์ ใจยอดศิลป์

บรรณานุกรม

1. Ferreira H, et al., Distinct DNA methylomes of newborns and centenarians. Proc Natl Acad Sci U S A 2012; 109:10522-7
2. McCartney D, Stevenson A, Hillary R, et al., Epigenetic signatures of starting and stopping smoking. EBioMedicine 2018; 37:214-220
3. Chandran A, Antony C, Jose L, et al., Mycobacterium Tuberculosis Infection Induces HDAC1-Medicated Suppression of IL-12B Gene Expression in Macrophages. Front Cell Infect Microbiol 2015; 5:90.
4. Tang Q, Cheng J, Cao X, et al., Blood-based DNA methylation as biomarker for breast cancer: a systematic review. Clin Epigenetics 2016; 8: 115.
5. Chan SCH, Liang JQ. Advances in tests for colorectal cancer screening and diagnosis. Expert Rev Mol Diagn 2022; 22: 449-460.
6. Roseboom T., Epidemiological evidence for the developmental origins of health and disease: effects of prenatal undernutrition in humans. J Endocrinol 2019. 242:T135-T144
7. Heijmans B, Tobi E, Stein A, et al., Persistent epigenetic differences associated with prenatal exposure to famine in humans. Proc Natl Acad Sci U S A 2008; 105: 17046-17049