เพียงแค่งานวิจัยฟ้าทลายโจรรักษาโควิดเปรียบเทียบกับยาฟาวิพิราเวียร์กำลังเริ่มเดินหน้าไปกับผู้ป่วยไม่กี่สิบคนเท่านั้น กองเชียร์บล็อกหมอสันต์ก็เริ่มตั้งความคาดหวังที่จะเห็นชัยชนะของฟ้าทลายโจรกันเซ็งแซ่แล้ว นั่นไม่ใช่วิทยาศาสตร์นะครับ และการวิจัยที่มีผลลัพธ์สุดท้ายใส่กระเป๋ารอไว้แล้วก็ไม่ใช่การวิจัย นั่นมันเป็นอัตตา ไม่ใช่วิทยาศาสตร์ และมีฝรั่งพูดไว้ว่า

“วิทยาศาสตร์ตาย ณ วันที่อัตตาเริ่มเกิด”

“Science ends when ego begins”

เพราะอัตตานั้นบิดเบือนวิทยาศาสตร์ได้ทั้งแบบเนียนๆและแบบดื้อๆ ถ้าไม่รู้จักอ่านเอา “ระหว่างบรรทัด” ก็เป็นอันเสร็จเขา ผมจะเล่าตัวอย่างให้ท่านฟังนะว่าอัตตามันทำร้ายวิทยาศาสตร์ได้อย่างไร และมันมีผลเสียต่อผู้คนที่หลงเชื่ออย่างไร

 ตัวอย่างที่ 1. คือกำเนิดของยาต้านซึมเศร้าในกลุ่ม SSRI ซึ่งออกฤทธิ์เพิ่มสารซีโรโทนินในสมอง การที่งานวิจัยระบุว่ายานี้ใช้ต้านภาวะซึมเศร้าได้ผล เป็นเหตุให้เกิด “ทฤษฎี” ในทางการแพทย์ขึ้นว่าโรคซึมเศร้ามีปฐมเหตุจากระดับสารซีโรโทนินในสมองลดลง ซึ่งทฤษฎีนี้ได้รับการยอมรับอย่างกว้างขวางจนทุกวันนี้ แม้จะมีหลักฐานใหม่ๆมาหักล้างแต่ความเชื่อนั้นก็ยังไม่เสื่อมคลาย ขณะที่สถิติที่เก็บตามหลังพบว่าในคนส่วนใหญ่ยานี้กลับไม่ค่อยได้ผล ถึงได้ผลก็ไม่นาน แล้วก็กลับไปเป็นเหมือนเดิมก่อนกินยา จนกระทั่งกลุ่มนักวิจัยที่ฮาร์วาร์ดได้ตีพิมพ์ผลวิจัยเปิดโปงว่ายาต้านซึมเศร้าตัวเอกขณะนั้น (ค.ศ. 2009) ซึ่งชื่อ fluoxetin (Prosac) แท้จริงแล้วได้ผลไม่แตกต่างจากยาหลอก คนไข้กินยาแล้วดีขึ้นเป็นเพราะผลจากการถูกหลอก (placebo effect) แค่นั้นแหละก็เกิดรายการด่าแหลกกันขึ้นระหว่างบริษัทยาผู้กำลังหามหมู นักวิจัยผู้เอาคานเข้ามาสอด และจิตแพทย์ผู้ซึ่งจะทำงานง่ายขึ้นถ้ามียาต้านซึมเศร้าเป็นเครื่องมือช่วย การโต้แย้งนี้ราดน้ำมันโดยสื่อมวลชน ประชาชนสนใจเรื่องนี้มากจนเกิดเป็นพลังกดดันให้ศาลต้องสั่งให้องค์การอาหารและยาหรือ FDA  เปิดเผยผลวิจัยทั้งหมดทั้งที่ตีพิมพ์และไม่ตีพิมพ์ให้กับทีมวิจัยของฮาร์วาร์ดเพื่อทำการวิเคราะห์เพิ่มเติมให้เห็นดำเห็นแดงว่าความจริงเป็นอย่างไร
     เขียนมาถึงตรงนี้ผมต้องเล่าแบ๊คกราวด์ทางกฎหมายประกอบเล็กน้อย คือกฎหมายอเมริกันบังคับว่าผู้ผลิตยาที่จะขอนำยาออกใช้ ต้องส่งข้อมูลวิจัยทุกรายการ ทั้งที่ได้ตีพิมพ์ในวารสารการแพทย์ และที่ไม่ได้ตีพิมพ์ในวารสารการแพทย์ ที่เกี่ยวกับยาตัวนั้น ให้ FDA ดูเป็นหลักฐานประกอบการพิจารณาเสมอ ข้อมูลที่ตีพิมพ์แล้วนั้นไม่มีปัญหา เพราะใครๆก็อ่านเอาได้จากวารสารการแพทย์ แต่ข้อมูลที่ไม่ได้ตีพิมพ์นั่นแหละ ที่ทีมวิจัยอยากได้มาดูภาพใหญ่ว่าจริงๆแล้วมันเป็นอย่างไร และศาลสั่งให้ FDA ปล่อยข้อมูลนี้ให้กับทีมวิจัย ทีมวิจัยจึงได้ทราบจากข้อมูลที่ FDA จำใจเปิดเผยให้ว่าบริษัทยาได้ส่งผลวิจัยที่ไม่ได้ตีพิมพ์ให้กับ FDA จำนวนมากมายหลายรายการ และทุกรายการล้วนสรุปผลได้ว่ายาต้านซึมเศร้าไม่ได้ผล คือได้ผลไม่แตกต่างจากยาหลอก ภาษาวิจัยเรียกว่าเป็น negative randomized clinical trial หรือ negative RCT แต่บริษัทยาใช้วิธี “ซุกกิ้ง” คือจับข้อมูลพวกนี้ยัดลิ้นชักโดยไม่ตีพิมพ์ในวารสารการแพทย์ คงตีพิมพ์เฉพาะงานวิจัยที่มีผลสรุปว่าได้ผล (positive RCT)  และเมื่อเอาข้อมูลทั้งหมดมายำรวมกันแล้ววิเคราะห์ใหม่แบบเมตาอานาลัยซีสก็ยืนยันได้ว่ายาต้านซึมเศร้าได้ผลไม่แตกต่างจากยาหลอกในผู้ป่วยที่กินยาส่วนใหญ่ มีเฉพาะผู้ป่วยจำนวนน้อยที่มีอาการซึมเศร้าระดับมากๆเท่านั้นที่ยาต้านซึมเศร้าให้ผลดีกว่ายาหลอกเพียงเล็กน้อย

เมื่อทีมวิจัยของฮาร์วาร์ดตีพิมพ์ผลนี้ออกมา พวกสื่อมวลชนก็ตามจี้ถึงบริษัทยา ว่าเฮ้..ยูทำแบบนี้มันไม่ถูกต้องด้วยจริยธรรมหรือเปล่า ทำไมยูไม่ตีพิมพ์ผลวิจัยส่วนที่บอกว่ายาไม่ได้ผลละ พวกบริษัทยาก็พากันปิดปากเงียบ แต่ก็มีบางคนที่ให้สัมภาษณ์ว่า
     “…สิ่งที่บริษัททำไปนั้นชอบด้วยศีลธรรมและกฎหมายทุกประการ การที่บริษัทไม่ตีพิมพ์ผลวิจัยที่เป็น negative RCT นั้นเพราะว่างานวิจัยเหล่านั้นมีข้อบกพร่องในกระบวนการวิจัย..”     (แหม..เล่าถึงตรงนี้ผมอดคันปากไม่ได้ ขอแจมนิดหนึ่งในฐานะที่เป็นคนทำวิจัยเองอยู่ คือระเบียบวิธีวิจัยหรือ research methodology นี้เป็นอะไรที่นักวิจัยถือว่าสำคัญสูงสุด เพราะหากออกแบบไม่ดีงานที่ทำมาแทบตายก็จะไร้ค่า แล้วบริษัทยาที่ลงทุนทำวิจัยทีหนึ่งเป็นร้อยๆล้านบาทเนี่ย เขาจะปล่อยให้นักวิจัยระดับซังกะบ๊วยมาออกแบบ methodology สั่วๆจนตีพิมพ์ไม่ได้ ทำให้เงินที่ลงไปเป็นร้อยๆล้านต้องสูญเปล่าหรือไม่… แหะ แหะ ท่านตรองดูเอาเอง)     

ทางด้าน FDA นั้นก็ไม่พ้น ถูกนักข่าวตามเอาไมโครโฟนยัดปากเหมือนกัน แต่ขึ้นชื่อว่าเป็นข้าราชการ พนันร้อยเอาหนึ่งว่าสื่อมวลชนกินพวกเขาไม่ลงหรอก ตัวแทนของ FDA ได้ให้สัมภาษณ์สื่อว่า     “…ตามกฎหมาย การจะอนุมัติให้นำยาใดออกใช้ ต้องมีงานวิจัยว่าได้ผล (positive RCT) อย่างน้อยสองงานขึ้นไป ก็อนุมัติได้ ทาง FDA อนุมัติใช้ไปตามตัวบทนี้ ส่วนประเด็นที่ว่าข้อมูลที่ส่งมามี negative RCT จำนวนมากนั้น FDA ไม่ได้ใช้ประกอบการพิจารณา เพราะตัวบทกฎหมายไม่ได้บังคับให้ใช้ข้อมูล negative RCT มาประกอบการพิจารณา”     เห็นไหมครับ ว่าพวกข้าราชการมืออาชีพเขามีวิธีชิ่งที่สวยงามเพียงใด

กล่าวโดยสรุปความโลภอันเกิดจากอัตตาของผู้ทำยาขายได้บิดเบือนวิทยาศาสตร์ทำให้หมอและคนไข้ให้น้ำหนักแก่ยาต้านซึมเศร้า (อย่างน้อยก็ยา Prosac ในขณะนั้น) ว่าได้ผลมากเกินความเป็นจริง แม้ต่อมาเรื่องจะแดงขึ้นว่าทั้งหมดนั้นเป็นการจงใจให้ข้อมูลส่วนเดียวเพื่อขายของ แต่ความเชื่อนั้นติดตลาดเสียแล้ว ใครก็เปลี่ยนความเชื่อนั้นยากเสียแล้ว

ตัวอย่างที่ 2. ก็คือเรื่องราวของยารักษาโรคโควิดที่กำลังมาแรงสดๆร้อนๆนี่เอง คือยา Molnupiravir ที่บริษัทผู้ผลิตแถลงข่าวในลักษณะ “การวิเคราะห์ข้อมูลระหว่างการวิจัย หรือ interim analysis” (ไม่ใช่ผลวิจัยที่ตีพิมพ์แล้ว) ว่ายาโมลนูพิราเวียร์นี้มันดีเลิศประเสริฐศรีเหลือเกิน ไม่ต้องมีวัคซีนโควิดก็ได้ เพราะการใช้ยานี้ในระยะก่อนเข้ารพ.มีอัตราตายเพียง 7.3% ขณะที่กลุ่มใช้ยาหลอกตาย 14.1% ฟังดูหรูมากใช่ไหมครับถ้าท่านไม่รู้วิธีอ่านไต๋พวกชอบทำงานวิจัยหลอกคนเอาจากความนัยในระหว่างบรรทัด

ผมจะลองอ่านระหว่างบรรทัดให้ท่านฟังนะ

1.. อะไรนะ ตายต่างกันตั้งเท่าตัวตั้งแต่ระยะอยู่นอกโรงพยาบาล มันจะเป็นไปได้อย่างไร ถ้ามันเป็นอย่างนั้นจริง งานวิจัยนี้ต้องถูกสั่งให้ยุติกลางคันก่อนหน้านี้แล้วเนื่องจากมีความแตกต่างกันถึงตายมากกว่ากันชัดเจนจะต้องเลิกวิจัยเพื่อปกป้องกลุ่มที่กินยาหลอก คณะกรรมการจริยธรรมคงไม่ซื่อบื้อปล่อยให้งานวิจัยทำต่อไปจนจบหรอก มันต้องมีอะไรซ่อนอยู่มากกว่าข้อมูลแค่นี้

2.. ด้วยความสงสัย จึงมีผู้ตามไปดูการวิจัยที่ลงทะเบียนไว้ที่ ClinicalTrial.gov (ผมขอเล่าแทรกตรงนี้นิดหนึ่งว่าคือในโลกใบนี้ใครจะทำวิจัยอะไรระดับจะให้มีผลต่อมนุษย์ในวงกว้างต้องส่งโครงร่างและระเบียบวิธีการวิจัยไปลงทะเบียนไว้ที่ ClinicalTrial.gov เสียตั้งแต่ก่อนเริ่มการวิจัย) จึงได้พบว่างานวิจัยนี้ลงทะเบียนรับผู้ป่วยไว้ 1450 คน แต่ในการแถลงข่าวครั้งนี้มีแถลงว่ามีผู้ป่วยรวมทั้งหมดเพียง 775 คน อ้าว.. แล้วที่เหลือหายไปไหน

3.. เมื่ออ่านใน ClinicalTrial.gov ให้ละเอียด ก็พบว่ามันไปโผล่ที่อีกงานวิจัยหนึ่ง โดยคณะวิจัยคณะเดียวกัน สนับสนุนโดยบริษัทยาบริษัทเดียวกัน ชื่อ “งานวิจัยประเมินความปลอดภัยของยาโมลนูพิราเวียร์เทียบกับยาหลอกกรณีผู้ป่วยรับไว้ในโรงพยาบาล” เมื่อตามอ่านรายละเอียดก็พบว่างานวิจัยอันที่สองนี้ลงทะเบียนผู้ป่วยไว้ 1300 คน แต่พอทำวิจัยไปได้แค่สามร้อยกว่าคนงานวิจัยนี้ก็ถูกยกเลิกกลางคันโดยให้เหตุผลประกอบการยกเลิกว่าเป็น “เหตุผลทางธุรกิจ (Business reasons)” โดยที่ในการแถลงข่าวเรื่องยาโมลนูพิราเวียร์ที่ว่าดีจนดังระเบิดนี้ บริษัทไม่ได้พูดถึงงานวิจัยที่สองที่ถูกยกเลิกนี้ซักคำ และแน่นอนว่ามีแต่อำนาจศาลเท่านั้นที่จะสั่งให้ FDA เปิดเผยข้อมูลส่วนนี้ได้

กล่าวโดยสรุป โมลนูพิราเวียร์นี้ ยังไม่ได้สรุปผลวิจัยสุดท้ายแสดงไว้ใน preprint ด้วยซ้ำ อย่าว่าแต่จะได้ตีพิมพ์ผลวิจัยในวารสารการแพทย์แล้วเลย แต่การออกข่าวในรูปของการวิเคราะห์ข้อมูลระหว่างการวิจัยได้ทำอย่างมีชั้นเชิงจนยาดังระเบิดต้องจองซื้อกันเซ็งแซ่ แต่เมื่อดูข้อมูลในระหว่างบรรทัดแล้ว ของจริงจะเป็นอย่างไรต่อไป ฮี่ ฮี่..มันก็บ่แน่ดอกนาย

ผมได้ข่าวว่ารัฐบาลไทยกำลังจะสนับสนุนการวิจัยยาโมลนูพิราเวียร์ในคนไทย โดยอาศัยเครื่องมือหลักของกรมการแพทย์คือเขียนยานี้ลงไปใน practice guideline หรือคำแนะนำมาตรฐานการรักษา (แปลไทยเป็นไทยว่าให้หมอในสังกัดทำตามนี้ แล้วจะไม่มีเรื่อง) ซึ่งผมเห็นด้วยร้อยเปอร์เซ็นต์ที่ประเทศเราจะทำวิจัยยานี้ซ้ำ เพราะจะได้เห็นดำเห็นแดงกัน และถ้ารัฐบาลใจกว้างพอ เปิดให้งานวิจัยนี้มีสักห้าแขน (research arms) สิครับ เอาให้หายข้องใจกันไปเลย คือ (1) โมลนูพิราเวียร์ (2) ฟาวิพิราเวียร์ (3) ฟ้าทลายโจร (4) ไอเวอร์เมคติน (5) ยาหลอก เพราะรัฐบาลมีคนไข้ในมือทั่วประเทศทุกจังหวัดจำนวนมากเกินพออยู่แล้ว (เพราะธรรมชาติของโรคนี้พอภาคกลางซาก็ไปโผล่ที่ภาคใต้ เป็นต้น) มี practice guideline เป็นเครื่องมือศักดิ์สิทธิ์ไม่มีหมอคนไหนกล้าหือ เป็นหลักประกันว่าจะทำวิจัยได้สำเร็จแน่ๆ ลองสนับสนุนวิทยาศาสตร์แบบปลอดอัตตาหรือผลประโยชน์แอบแฝงสักครั้งสิครับ แล้วหมอสันต์จะเชียร์รัฐบาลนี้ให้สุดลิ่ม

นพ.สันต์ ใจยอดศิลป์

บรรณานุกรม

1.       Kirsch I, Sapirstein G. Listening to Prozac but hearing placebo: A meta-analysis of antidepressant medication. Prevention and Treatment. Prevention and Treatment 1 (2): Article 0002a. doi:10.1037/1522-3736.1.1.12a. Archived from the original on 1998-08-15.2.

2. Kirsch I, Deacon BJ, Huedo-Medina TB, Scoboria A, Moore TJ, Johnson BT. “Initial severity and antidepressant benefits: A meta-analysis of data submitted to the Food and Drug Administration”. PLoS Medicine 5 (2):e45. doi:10.1371/journal.pmed.0050045. PMC2253608. PMID18303940.3.

3. Kirsch, Irving (2010). The Emperor’s New Drugs: Exploding the Antidepressant Myth. Basic Books. ISBN978-0-465-02016-4.

4. CliniclaTrial.gov. Efficacy and safety of Molupiravir (MK-4482) in hospitalized adult participants with COVID-19 (MK-4482-001). Accessed on October 30, 2021 at https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04575584